近期我院李斌教授、附属第一医院杨惠林教授团队和江苏大学潘国庆教授团队合作Hematoma-like dynamic hydrogelation through natural glycopeptide molecular recognition for infected bone fracture repair”为题在Bioactive Materials发表最新研究成果。

感染性骨折是一类以治疗难度大、临床预后差为特征的复杂感染性疾病。抗菌水凝胶是一类新兴且适用范围广的生物材料,具有实现局部有效杀菌的潜力。但由于其缺乏环境自适应性、破坏局部微环境、不具生物学仿生,往往无法恢复生理骨愈合进程。因此,通过生物材料推动感染性骨折修复仍是科研工作者和临床医生面临的一大挑战。

针对骨折感染中最常见的病原体金黄色葡萄球菌(S. aureus,李斌教授、杨惠林教授团队与江苏大学潘国庆教授团队开展合作,巧妙地利用VanAA之间的可逆识别策略,设计了包含OGP的仿血肿动态网络水凝胶系统。并用于感染性骨折修复。结果显示,该仿血肿水凝胶系统具有有效杀菌和促成骨分化的能力。进一步研究表明,该水凝胶系统可实现局部炎症微环境重塑,同步抑制感染、促骨形成,实现自然和功能性骨愈合(图1)。

1 Van-AA-OGP水凝胶的合成和应用以及杀菌和成骨作用机理的示意图。



研究人员通过NHS-酯交联反应,制备了Van单体与AA单体,进而经光引发聚合反应合成Van-AA-OGP水凝胶体系。实验验证了该水凝胶的可注射性、自愈合性。流变学显示,Van-AA-OGP水凝胶的粘弹性与血肿相似。此外,Van-AA-OGP水凝胶体系还显示出显著的杀菌效果,且保留了良好的生物学活性(图2)。

2 Van-AA-OGP水凝胶的动态性、杀菌性能和生物相容性



体外研究显示,Van-AA-OGP水凝胶体系促进了系列成骨相关基因和蛋白的表达,且在诱导分化7天及14天后分别促进了碱性磷酸酶的表达和钙结节的形成,促进了成骨分化进程(图3)。



3 Van-AA-OGP水凝胶在体外促进成骨分化



研究人员在建立的小鼠股骨感染性骨折模型中进一步探究了Van-AA-OGP水凝胶体系在体内的抗菌效果。结果显示,吉姆萨染色、革兰染色、免疫荧光染色均证实,Van-AA-OGP水凝胶体系在体内保持了良好的抗菌性能,有效清除组织致病菌。对感染区域局部组织提取物进行菌落分析也进一步验证了该结论(图4)。

4 Van-AA-OGP水凝胶在体内的杀菌性能



进一步对体内局部炎症微环境进行研究发现,金葡菌感染的炎症微环境存在大量促炎细胞因子和巨噬细胞、T细胞募集,表现出局部微环境中异常的长期炎症反应和典型的适应性免疫进程。Van-AA-OGP水凝胶体系在体内扭转了感染进程中的炎症微环境,重塑正常局部微环境,从而有效恢复生理性骨愈合进程(图5)。

5 感染性骨折4周后体内炎症微环境分析



在小鼠感染性骨折模型中对骨折愈合情况进行组织学和影像学评估发现,Van-AA-OGP水凝胶体系促进了感染性骨折的修复,显著控制了感染导致的异位反应性成骨。促进长骨骨折的生理性愈合,加速软骨内成骨的骨成熟进程,重塑长骨的完整结构并提升骨骼强度(图6)。

6 感染性骨折8周后组织学及影像学评价

综上所述,本研究使用分子识别策略开发了一种模拟血肿的动态水凝胶体系。该生物学模拟策略清除局部致病菌,恢复炎症微环境,促进骨折愈合。为可用于感染性骨折的杀菌生物材料提供了新的借鉴思路。


【作者简介】

王晟昊(第一作者):苏州大学附属第一医院骨科主治医师,博士在读,师从杨惠林教授李斌教授。从事椎间盘及骨相关生物及材料研究工作。主持国家自然科学基金青年科学基金项目一项。

李斌(通讯作者)苏州大学特聘教授、凯发唯一官方网站院长、骨科研究所副所长,国家杰青,江苏特聘医学专家。现任国际华人骨研学会会员委员会主席、中国生物医学工程学会组织工程与再生医学分会候任主委及中国生物材料学会智能仿生生物材料分会副主委。任J Orthop Transl, Frontiers Bioeng BiotechnolBiomater Transl副主编。在PNAS, Sci Adv, JACS, Angew Chem Int Ed, ACS Nano, Adv Mater, Adv Funct Mater, Bone Res Biomaterials等期刊发表学术论文170余篇。主持多项国家自然科学基金重点项目和国家重点研发计划课题。获教育部科技进步奖、华夏医学科技奖、江苏省科学技术奖和中华医学会骨科学分会骨科基础研究奖(均为一等奖)。

潘国庆(通讯作者):江苏大学金山特聘教授、研究员、博导。国家优秀青年基金、江苏省杰出青年基金、江苏省优秀青年基金获得者,江苏省特聘教授、欧盟-玛丽居里-学者(Marie Curie Individual Fellow)。发表SCI收录论文100余篇,其中以第一/通讯作者在PNAS, Innovation, Acc Chem Res, Chem Soc Rev, JACSAngew Chem Int Ed等顶级期刊上发表论文70余篇。担任中国生物材料表界面工程分会委员、Smart Materials in Medicine副主编。曾担任SCI期刊 Frontiers in Chemistry客座副主编。主持国家自然科学基金、国家重点研发计划课题以及江苏省自然科学基金等多个项目。获江苏省医学科技二等奖、吉林省自然科学奖二等奖等奖项等。

杨惠林(通讯作者)苏州大学附属第一医院骨科主任大外科主任苏州大学骨科研究所所长。国际脊柱创新发展学会(ISASS)主席,亚太脊柱微创学会(PASMISS)主席(第19届),国务院学位委员会学科评议组成员(第67届),全国先进工作者,卫生部及江苏省有突出贡献中青年专家,江苏省骨科医疗器械与生物材料工程中心主任。发表论文600余篇,主持国家级项目12项,包括863首席、国家自然科学基金重点项目等;牵头编写指南、共识21部。以第一完成人获20042017年国家科技进步二等奖,2021年度何梁何利基金科学与技术进步奖。


【原文信息】

Shenghao Wang, Wenbo He, Huan Wang, Dachuan Liu, Miao Wang, Huilin Yang*, Guoqing Pan*, Bin Li*. Hematoma-like dynamic hydrogelation through natural glycopeptide molecular recognition for infected bone fracture repair. Bioactive Materials,30 (2023) 73-84. DOI: 10.1016/j.bioactmat.2023.07.018.